Khu vực này đã được sử dụng bởi nhà nước từ 1949 khi Tổng thống Harry Truman thiết lập Bãi thử liên hợp tầm xa (Joint Long Range Proving Grounds) tại Mũi Canaveral để thử tên lửa. Địa điểm này là lý tưởng cho mục đích đó vì nó cho phép phóng về phía Đại Tây Dương, và nó gần đường xích đạo hơn hầu hết các phần khác của Hoa Kỳ cho phép tên lửa nhận thêm một sức đẩy từ chuyển động xoay của Trái Đất.

Vào 1951 Không quân Hoa Kỳ thiết lập Trung tâm thử tên lửa của Không quân cạnh căn cứ không - hải quân trên sông Banana. Theo sau việc phóng vệ tinh Sputnik của Liên Xô, vệ tinh quỹ đạo đầu tiên, tên lửa Vanguard của Hải quân Hoa Kỳ phát nổ vào ngày 6 tháng 12 năm 1957. NASA được thành lập vào 1958 và nơi này được biến đổi thành một nơi phóng tên lửa chính. Redstone, Jupiter IRBM, Jupiter-C, Pershing, Polaris, Thor, Atlas, Titan và Minuteman tất cả đều được thử nghiệm ở địa điểm này, tên lửa Thor trở thành cơ sở cho thiết bị phóng có thể bỏ đi (expendable launch vehicle - ELV) tên lửa Delta, đã phóng lên vệ tinh Telstar 1 vào tháng 7 1962.

Sự thông báo của chương trình lên Mặt Trăng dẫn đến một sự mở rộng các hoạt động từ Mũi Canaveral đến đảo Merritt gần đó. NASA bắt đầu việc mua đất trong năm 1962, sở hữu 131 mi² bằng mua ngay là thương lượng với bang Florida để có thêm 87 mi². Vào tháng 7 năm 1962 toàn bộ nơi này được đặt tên là Trung tâm Phóng. Nó được đặt tên lại là Trung tâm Vũ trụ John F. Kennedy vào tháng 11 năm 1963, tôn vinh Tổng thống John F. Kennedy vừa bị ám sát. Mũi đất xung quanh Mũi Canaveral cũng được đặt tên lại là Mũi Kennedy, nhưng tên này không được thông dụng đối với dân địa phương và do vậy tên cũ đã được phục hồi vào năm 1973.

Chương trình lên Mặt Trăng có 3 giai đoạn —Mercury, Gemini và Apollo. Mục đích của Mercury đưa lên quỹ đạo một phi thuyền có người điều khiển. Chương trình bắt đầu tháng 10 năm 1957 sử dụng tên lửa liên lục địa Atlas như là cơ sở để mang lên những thứ của Mercury. Nhưng các thử nghiệm đầu tiên sử dụng tên lửa Redstone cho một loạt các chuyến bay lên quỹ đạo bao gồm chuyến bay 15 phút của Alan Shepard vào 5 tháng 5 và Virgil Grissom vào 21 tháng 7 năm 1961. Người đầu tiên được đưa lên bởi tên lửa Atlas là John Glenn vào 20 tháng 2 năm 1962.

Từ những kiến thức thu được từ Mercury một phi thuyền 2 chỗ ngồi phức tạp hơn cho Chương trình Gemini được chuẩn bị cũng như một tên lửa phóng mới dựa trên tên lửa liên lục địa Titan II. Chuyến bay có người đầu tiên diễn ra vào 23 tháng 3 năm 1965 với John Young và Virgil Grissom. Gemini 4 có các hoạt động bên ngoài phi thuyền, bởi Edward H. White. Có tổng cộng 12 lần phóng thuộc Gemini từ Trung tâm Kenedy.

Chương trình Apollo có một tên lửa phóng mới— tên lửa 3 tầng Saturn V (cao 111 m và với đường kính 10 m), đóng bởi Boeing (tầng thứ nhất), North American Aviation (động cơ và tầng thứ hai) và Douglas Aircraft (tầng thứ ba). North American Aviation cũng đóng đơn vị điều khiển và dịch vụ trong khi Grumman Aircraft Engineering xây dựng bộ phận hạ xuống Mặt Trăng. IBM, MIT và GE cung cấp các máy móc.

Tại Trung tâm Kenedy một trung tâm phóng lớn mới trị giá $800 triệu được xây dựng cho tên lửa phóng mới này—Khu vực phóng 39. Nó bao gồm một hangar có khả năng chứa đựng bốn tên lửa Saturn V, Khu nhà lắp ráp Vehicle Assembly Building (VAB, 130 million ft³); một hệ thống chuyên chở từ hangar đến bệ phóng, có khả năng chuyên chở 5440 tấn; một cấu trúc dịch vụ cao 446 foot có khả năng di chuyển và một trung tâm điều khiển. Việc xây dựng bắt đầu vào tháng 11 năm 1962, các bệ phóng được hoàn thành vào tháng 10 năm 1965, và VAB được hoàn thành tháng 6 năm 1965, và các hạ tầng cơ sở hoàn thành cuối năm 1966. Từ 1967 cho đến 1973, có 13 lần phóng tên lửa Saturn V từ Khu phóng 39.

Trước các vụ phóng tên lửa Saturn V có một loạt phóng các tên lửa nhỏ hơn Saturn I và IB để thử con người và thiết bị từ Khu 34 trên Mũi Canaveral site. Cái chết của 3 phi hành gia do lửa trên Apollo-Saturn 204 (sau này được đặt tên là Apollo 1), xảy ra ngày 27 tháng 1 năm 1967, đã xảy ra tại Khu 34.

Lần phóng thử Saturn V đầu tiên, Apollo 4 (Apollo-Saturn 501) bắt đầu đếm lui 104 giờ vào 30 tháng 10 năm 1967 và, sau các lần hoãn, được phóng lên vào 9 tháng 11. Apollo 7 là chuyến bay thử có người đầu tiên vào 11 tháng 10 năm 1968. Apollo 8 bay 10 vòng quanh Mặt Trăng vào 24-25 tháng 12 năm 1968. Apollo 9 và Apollo 10 thử nghiệm bộ phận đáp xuống Mặt Trăng. Apollo 11 được phóng vào ngày 16 tháng 7 năm 1969 và con người bước lên Mặt Trăng vào lúc 10.56 giờ đêm ngày 20 tháng 7. Chương trình Apollo tiếp tục tại Trung tâm Kenedy cho đến Apollo 14 (1971), chuyến bay có người lái thứ 24 của Mỹ (thứ 40 của thế giới), cho đến Apollo 17 vào tháng 12 năm 1972.

Phát triển tên lửa ELV cũng tiếp tục tại trung tâm này—trước Apollo, một tên lửa Atlas-Centaur phóng từ Khu phóng 36 đã đặt trạm thăm dò Surveyor đầu tiên của Mỹ hạ xuống nhẹ nhàng trên Mặt Trăng vào ngày 30 tháng 5 năm 1966. Sau đó năm trong bảy trạm thăm dò Surveyor được đưa lên Mặt Trăng thành công. Từ 1974 đến 1977 tên lửa Titan-Centaur trở thành thiết bị phóng có khả năng mang các thiết bị nặng cho NASA, phóng lên một loạt các tàu vũ trụ thuộc Chương trình Viking và Voyager từ Khu phóng 41, một nơi phóng NASA mượn của Không quân Hoa Kỳ. Khu phóng 41 sau này trở thành nơi phóng cho hầu hết các tên lửa cực mạnh không mang người, tên lửa Titan IV, phát triển cho Không quân.

Tên lửa Saturn V cũng được sử dụng để đưa các trạm không gian Skylab vào quỹ đạo vào năm 1973. Bệ phóng 39B được sửa chữa một ít cho việc sử dụng tên lửa Saturn IB, và phóng ba phi vụ có người lái lên Skylab vào năm 1973, cũng như các thành phần Apollo của Chương trình thí nghiệm Apollo-Soyuz vào năm 1975.

Trung tâm Kenedy cũng là nơi phóng các tàu con thoi, sử dụng lại Khu 39 dành cho các thiết bị của Apollo. Một nơi đáp cho tàu con thoi, dài 4,6 km. Lần phóng đầu tiên là tàu con thoi Columbia vào ngày 12 tháng 4 năm 1981. Tuy nhiên, lần đáp tàu con thoi đầu tiên sau khi hoàn thành nhiệm vụ là ngày 11 tháng 2 năm 1984, khi tàu con thoi Challenger hoàn thành phi vụ STS-41-B; nơi hạ cánh chính trước thời điểm đó là Căn cứ Không quân Edwards ở California. Hai mươi lăm chuyến bay đã hoàn thành tính đến tháng 9 năm 1988, với một giai đoạn ngưng trệ dài (từ 28 tháng 1 năm 1986 đến 29 tháng 9 năm 1988) theo sau thảm họa tàu con thoi Challenger (cũng là tàu con thoi đầu tiên phóng lên từ bệ phóng 39B).